Pesquisa de Medicamentos

 A busca por tratamentos pioneiros a partir de novas moléculas 

 

Pioneiro na América Latina, o projeto LOLA (Lead Optimization Latin America) trabalha a otimização de compostos ativos a partir de uma estratégia fenotípica, com repetidos ciclos de química medicinal, no intuito de encontrar candidatos pré-clínicos para a doença de Chagas e as leishmanioses. 

Segundo a OMS, inúmeras pessoas são afetadas por doenças tropicais negligenciadas no mundo. Para algumas dessas doenças não há nenhum tratamento disponível e quando eles existem, muitas vezes são caros, dolorosos ou extremamente tóxicos. Então, há uma necessidade de desenvolvimento de novos medicamentos. Uma vez que uma nova molécula promissora é identificada, nas triagens iniciais, o chamado HIT, ela passa a ser moldada para aumentar as suas chances de se tornar um medicamento esse processo ele ocorre através do ciclo de otimização que envolve duas etapas: 

 HIT TO LEAD onde envolve a: 

• Potência 
• Seletividade 
• ADME 

LEAD OPTIMIZATION, envolvendo: 

• Potência 
• Seletividade 
• ADME/DMPK 
• Formulação  
• Toxicidade  
• MoA 

Essas compreendem um designer de moléculas ligeiramente parecidas que pertencem a uma série química análoga, a sua síntese no laboratório propriamente dita e enviam para a avaliação destes compostos através de diversos ensaios padronizados. 

Após, os pesquisadores avaliam então se essas modificações promoveram uma melhora das características das moléculas, sempre avaliando essas decisões de um perfil alvo do produto, como por exemplo a sua eficácia, segurança e acessibilidade. Esse ciclo se repete por diversas vezes, até que seja obtido um candidato ideal que reúna as características necessárias para seguir as novas etapas de desenvolvimento pré-clínico, regulatório e em seguida estudos clínicos em humanos. Até lá é preciso garantir, que ele seja um composto eficaz, mas também seguro. 

 

 

Disponível em: https://www.dndial.org/doencas/pesquisa-de-medicamentos/ 

 

 

Estudo interrompido na fase II

A Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS) é uma doença infecciosa causada pelo vírus HIV. Essa doença afeta o sistema imunológico, fazendo com que o organismo não consiga se defender de outras infecções.

O Aplaviroc foi um novo candidato a fármaco, sendo um Inibidor de Fusão, que seria um medicamento Anti-HIV que ataca o vírus em um estágio determinado do seu ciclo de vida.

Qual a relação do Aplaviroc com os estudos de fase II? Então, este candidato a fármaco teve seus estudos interrompidos exatamente na fase citada. Ele apresentou sérios problemas hepáticos, e um dos períodos onde isso ocorreu foi na fase II, por isso está sendo citado nesta publicação.

Trouxemos esse exemplo com o intuído de mostrar um caso prático de interrupção na fase II.

Utilizamos este artigo para estudo e recomendamos para leitura:

https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422008000800035

VACINA ANTI-HIV: Uma realidade?

                  

Os primeiros relatos da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) foram publicados em 1981, nos Estados Unidos, e o vírus HIV, seu agente etiológico, identificado em 1983. Como é sabido, o vírus fragiliza o sistema imune progressivamente dos indivíduos infectados e, com isso, com o tempo, diversas infecções oportunistas começam a se manifestar.

Células do vírus HIV (viriões), em imagem microscópica produzida em 2011 — Foto: Maureen Metcalfe, Tom Hodge/CDC/AP

Durante todos estes anos muito se foi investido em pesquisas atrás de uma cura e, nesse meio tempo, surgiram os potentes esquemas antirretrovirais na prática clínica e o emprego rotineiro de profilaxias primárias para infecções oportunistas havendo uma queda da letalidade e morbidade associadas à infecção pelo HIV.

Mesmo assim, de acordo com dados da Iniciativa Internacional da Vacina da AIDS (IAVI), em 2019, 38 milhões de pessoas no mundo viviam com HIV ou aids e 1,7 milhão foram contaminadas só naquele ano. Desse total, 33% não têm acesso ao tratamento necessário e podem, consequentemente, infectar outras pessoas. (Exame, 2021).

Hoje, ainda assim, muitas pessoas conseguem viver uma vida praticamente normal com a ajuda dos coquetéis antirretrovirais, mas achar uma cura efetiva e prevenção contra esse vírus com certeza sempre foi para muitos pesquisadores o “Scientific Dream” (Sonho Científico). E agora, ao que parece, esse sonho está muito próximo de se realizar. No dia 06 de abril deste ano cientistas do IAVI e do Instituto Scripps, nos EUA, anunciaram que uma candidata à vacina contra o HIV teve resultados promissores com 97% dos candidatos desenvolvendo resposta imune na primeira fase do ensaio clínico!

Acompanhe no infográfico as informações disponíveis sobre esta primeira fase do estudo:

Apesar de haver pouca informação ainda sobre a vacina, pode-se encontrar informações complementares nos links que se seguem:

https://books.google.com.br/books?hl=pt-BR&lr=&id=WwBnDwAAQBAJ&oi=fnd&pg=PT3&dq=aids&ots=myi8Vp6O2A&sig=nMpZFypWtjuJQBRm_QcnA1pTAiw#v=onepage&q=aids&f=false

https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/2021/04/06/teste-de-fase-1-mostra-que-vacina-contra-o-hiv-e-capaz-de-estimular-producao-de-celulas-do-sistema-imune-dizem-pesquisadores.ghtml

https://exame.com/ciencia/vacina-do-hiv-97-dos-voluntarios-geram-anticorpos-em-1-teste/

Radiofármacos: Atualização na legislação.

 

    Houveram alterações na legislação dos radiofármacos, no dia 23 de dezembro de 2020, foram publicadas, no Diário Oficial da União, três normativas que tratam da regulamentação de Radiofármacos no Brasil:

- RDC Nº 451/2020, que dispõe sobre o registro, notificação, importação e controle de qualidade de radiofármacos. 

- IN Nº 80/2020, que regulamenta a documentação necessária para o protocolo de registro de radiofármaco.

-  IN Nº 81/2020, que regulamenta a lista de radiofármacos passíveis de apresentarem dados de literatura para comprovação da segurança e eficácia.

    Algumas das modificações:

     RDC 451/2020

A partir da nova resolução alguns radiofármacos estão sujeitos à isenção de registro, sendo necessária apenas a Notificação por meio do peticionamento eletrônico no site da ANVISA. Para isso, eles devem atender aos seguintes critérios:

·   Não deve haver radiofármaco com IFA idêntico registrado na Anvisa;

·   Deve ser comercializado pronto para o uso, na sua forma radiomarcada;

· Deve ser produzido mediante prescrição por profissional legalmente habilitado, para paciente(s) específico(s);

· A produção não deve ultrapassar 100 prescrições por radiofármaco, por semana, por unidade produtora;

· Não deve existir medicamento registrado na Anvisa, com finalidade diagnóstica ou terapêutica equivalente, disponível no mercado;

· Deve ser produzido no Brasil em unidade produtora que possua Licença de Funcionamento e Autorização de Funcionamento para Fabricar Medicamentos;

·   Deve ser produzido em unidade produtora que comprove o cumprimento das respectivas Boas Práticas de Fabricação;

· Deve ser produzido em unidade produtora devidamente autorizada e licenciada pela Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN); e

· A unidade produtora do radiofármaco deve possuir laboratório de controle de qualidade próprio devidamente equipado para realizar os ensaios necessários para a liberação do radiofármaco.

    IN nº 81/2020:

    Dispõe sobre a lista de radiofármacos passíveis de apresentarem dados de literatura, com estudos publicados em revistas indexadas, com o intuito de comprovação da segurança e eficácia, conforme disposto na RDC Nº 451/2020. Os produtos foram separados em radiofármacos pronto para uso, componentes não-radioativos para marcação com um componente radioativo e precursores radionuclídeos, incluindo os eluatos de geradores de radionuclídeos.

    As normativas entraram em vigor no dia 1º de Fevereiro de 2021.

 Acesso as informações nos links abaixo:

    - RDC 451/2020: https://bit.ly/3nZmlxz

    - IN Nº 80/2020: https://bit.ly/3hytZMT

    - IN Nº 81/2020: https://bit.ly/37Z595u

    - NOTÍCIA ANVISA:  http://bit.ly/3ocrzWA

 

Pesquisa Clínica, Fase III

A Fase III da Pesquisa Clínica avalia os efeitos do fármaco em populações maiores e mais heterogêneas, na tentativa de reproduzir o uso clínico proposto para o fármaco. Essa fase também compara o fármaco com tratamentos existentes, placebo ou ambos. Os estudos podem envolver muitos médicos e múltiplos locais de pesquisa.

Os propósitos são verificar a eficácia e detectar os efeitos bons e ruins que possam não ter sido observados durante as fases anteriores.

Quando forem coletados dados suficientes para justificar e solicitar a aprovação do fármaco, uma nova solicitação (NDA, New Drug Application) deve ser submetida a FDA, ou órgão equivalente no País que está sendo produzido. O tempo que se leva desde o processo do desenvolvimento inicial até a aprovação do fármaco é, em média, de 10 anos ou mais, como já havíamos citados na apresentação em aula.

No estudo clínico de fase III é comparado o resultado do uso do novo medicamento (combinado com outro medicamento ou isolado) com o resultado do tratamento considerado padrão. É nesta fase que se avalia cura e sobrevida.

Os pacientes selecionados a participar deste tipo de estudo serão escolhidos aleatoriamente. Esta seleção de pacientes poderá por exemplo, ocorrer por sorteio, isto é, o paciente pode receber o tratamento padrão ou o tratamento novo. Todos estes passos estão incluídos no conceito do que chamamos de Metodologia Científica.



Postado por: Jéssica Neves e Marina

 

 

Mais informações sobre o assunto:

 

https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/farmacologia-cl%C3%ADnica/conceitos-em-farmacoterapia/desenvolvimento-de-f%C3%A1rmacos#:~:text=A%20fase%203%20avalia%20os,tratamentos%20existentes%2C%20placebo%20ou%20ambos 

https://www.ictq.com.br/industria-farmaceutica/739-os-desafios-da-anvisa-frente-aos-medicamentos-biologicos-e-biossimilares

Biodisponibilidade, Bioequivalência e Bioisenção, é importante diferenciar!

  Nessa postagem resolvemos trazer alguns conceitos importantes, que muitas vezes podem nos causar algumas dúvidas, a compreensão desses termos nos ajudará a entender melhor os próximos conteúdos postados.

Autores: Kaciane e Isabela

Referências Utilizadas: 

http://crfsp.org.br/noticias/11048-estudos-de-biodisponibilidade-e-bioequival%C3%AAncia.html

PIRES, V.F.; FRACALOSSI, R.C.; FRACALOSSI, R.C. A Regulação de Medicamentos no Brasil. Porto Alegre: Artmed, 2013.

 

Gases medicinais

 

Como sabemos, medicamento é toda substancia que tem propriedade curativa ou preventiva de doenças nos seres humanos.

Os gases medicinais também são classificados pela ANVISA como medicamentos, pois entram no organismo humano para desenvolver alguma atividade, podendo ser por inalação, anestesia, diagnostico in vivo ou para transportar órgãos para transplantes. São muito utilizados em hospitais, clinicas de saúde e até em casa.

Alguns exemplos de gases medicinais são: oxigênio medicinal; ar sintético medicinal; óxido nitroso medicinal e dióxido de carbono medicinal.

A capacidade de produzir e transportar maiores quantidades de produtos em condições de maior comodidade, custo e segurança, foi permitido por volta da década de 50, com o aparecimento de meios técnicos de produção e de armazenamento de gases no estado liquido a baixas temperaturas.

É preciso ter uma organização no armazenamento desses gases. A embalagem vai de acordo com seu estado físico, podendo ser: estado gasoso, liquefeito, solido e líquidos a temperaturas muito baixas.

Dependendo da quantidade, os gases podem ser comercializados em cilindros (gases sob pressão ou gases liquefeitos sob pressão) e em reservatórios criogênicos (líquidos criogênicos), tendo as suas embalagens diferenciadas.

Caso queiram aprofundar o assunto sobre gases medicinais, deixo o link abaixo:

https://www.crfrs.org.br/noticias/ot-informa-gases-medicinais-entenda-o-que-sao-e-como-sao-regulados

Desenvolvimento de Fitoterápicos

O desenvolvimento de novos medicamentos é um processo à longo prazo. Neste caminho há muito estudo e pesquisa, e pode-se levar em torno de 10 a 15 anos para finalizar o desenvolvimento de uma droga nova. De 10.000 compostos, inicialmente testados, em torno de 250 chegam aos ensaios pré-clínicos e de 5 a 10 chegam aos ensaios clínicos.

O desenvolvimento de um medicamento fitoterápico implica na transformação de uma matéria-prima vegetal em um medicamento fitoterápico. Nesse processo é necessário a preservação da integridade química e farmacológica da planta em teste garantindo, assim, a constância de sua ação biológica e a segurança da sua utilização, além de valorizar seu potencial terapêutico.

Esta semana trouxemos um infográfico para melhor entendimento das suas etapas... 

Para saber mais sobre estas etapas deixamos disponível as seguintes referências para consulta:

 

MONTANARI, C.A.; BOLZANI, V.S. Planejamento racional de fármacos baseado em produtos naturais. Química Nova [online]. 24(1): 105-111, 2001.

BRASIL. Resolução - RDC Nº 26, de 13 de maio de 2014. Dispõe sobre o registro de Fitoterápicos e o registro e a notificação de Produtos Tradicionais Fitoterápicos. Diário Oficial da União de 09/12/2014. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Diretoria Colegiada.

Como os medicamentos são carregados por estruturas tão pequenas?

Os nanocarreadores, como vimos nas postagens anteriores, são estruturas nanométricas responsáveis pelo transporte de substâncias. Entre os principais tipos de nanocarreadores citados na literatura estão os lipossomas, as micelas, as poliméricas, as nanoemulsões e os nanotubos de carbono ou grafeno (FONTE: Apolinário 2020).

Os carreadores anfifílicos como os lipossomas e micelas são formados por moléculas com caráter anfótero e geralmente carregam medicamentos de característica hidrofílica e hidrofóbica, respectivamente. Na figura abaixo vemos a diferença entra uma micela e um lipossoma e fica visível o porquê carregam diferentes tipos de medicamentos (FONTE: Vieira 2016 e Apolinário 2020). 

Já os carreadores poliméricos assemelham-se aos lipossomas, mas se apresentam na forma de redes de monômeros com caráter anfótero. Basicamente, além da organização estrutural, os carreadores poliméricos se diferenciam por serem maiores, podendo carregar moléculas com tamanho maior e em maior quantidade (FONTE: Vieira 2016 e Apolinário 2020). 

 

As nanoemulsões são dispersões coloidais, ou seja, contém frações aquosas e oleosas e tensoativos mas que não misturam-se uma na outra de forma homogênea, formando diversas bolsas em  que são estabilizadas as substâncias ativas (FONTE: Vieira 2016 e Apolinário 2020). Abaixo temos a representação de uma nanoemulsão:

Os nanotubos de carbono ou grafeno são, como o próprio nome sugere, tubulações com dimensões manométricas que internalizam fármacos e substâncias em seu interior, como canos de água em nossas casas. São nanocarreadores mais básicos e que permitem a incorporação apenas de substâncias hidrofílicas (FONTE: Vieira 2016 e Apolinário 2020). 

 

Para conhecer um pouco mais sobre os diferentes nanocarreadores já desenvolvidos, leia a revisão criada por Alexsadra Conceição Apolinário que está disponível clicando aqui

(http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422020000200212&lng=pt&nrm=iso).

 

Estudo mostra atraso e prorrogação de patentes traz prejuízo ao Ministério da Saúde

As inovações farmacêuticas e a dinâmica de geração de novos produtos, aliado ao longo tempo de pesquisa e desenvolvimento e a necessidade de cada vez mais fontes de conhecimentos, resultam em elevados custos de processamento, com isso o direito de propriedade industrial ganha força e aumenta o valor final do produto, para que o investimento inicial tenha alcançado sucesso. Com isso cria-se barreiras á entrada de concorrentes no mercado, gerando efeitos sobre os orçamentos públicos e privados.

Um estudo realizado por pesquisadores do Grupo de Economia da Inovação da Universidade Federal do Rio de Janeiro- UFRJ estimou que o Brasil vai desperdiçar em torno de R$ 3,8 bilhões em 10 anos com a compra de nove medicamentos, indicados para o tratamento de câncer, hepatite C, reumatismo e doenças raras. Esse desperdício se dará por conta de atrasos na avaliação dos pedidos de patentes farmacêuticas, gerando com isso um aumento de em média três anos do monopólio em relação a outros países, o que atrasa a entrada de genéricos no mercado, que são mais baratos.

Conforme Júlia Paranhos coordenadora do estudo na UFRJ: “A legislação brasileira dá um benefício extra às empresas, que não estava previsto [no tratado internacional que determinou duas décadas como tempo padrão]”,

Como consequência desse atraso, a duração média de uma patente no Brasil é de 23 anos havendo casos em que passa dos 28 anos.

Fonte: Grupo de Economia da Inovação- UFRJ.

Nas próximas publicações falaremos de projetos para mudança da lei de patentes que tramitam no congresso.

A pesquisa completa da UFRJ  pode ser acessada em: 

https://reporterbrasil.org.br/2019/08/conheca-a-lei-que-vai-causar-prejuizo-bilionario-ao-ministerio-da-saude-e-ampliar-lucro-das-farmaceuticas/#:~:text=O%20pre%C3%A7o%20dos%20medicamentos%20est%C3%A1,lucro%20maior%20%C3%A0%20ind%C3%BAstria%20farmac%C3%AAutica.

Ane Dias e Rosimere C. de Souza

Produtos Biológicos: Heparina

Olá pessoal. Para a segunda publicação, dando continuidade na utilização dos produtos biológicos direcionados ao desenvolvimento de fármacos, decidimos mais uma vez confeccionar este infográfico para que todos tenham uma melhor visualização ilustrativa e melhor entendimento do que se tratam os Produtos Biológicos utilizados na produção da Heparina, e trouxemos também mais algumas curiosidades.💉

Se vocês se interessaram no assunto, aqui estão alguns links de artigos e sites, incluindo um livro da "minha biblioteca" para uma leitura complementar!

https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-42302011000300017#:~:text=A%20respeito%20da%20origem%20biol%C3%B3gica,essa%20informa%C3%A7%C3%A3o%20explicitada%20na%20bula.

Lourival, L. Fármacos e medicamentos. Grupo A, 2011. 9788536313856. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788536313856/.

https://www.cristalia.com.br/releases/laboratorio-cristalia-lanca-hemofol-a-nova-marca-de-heparina.

http://www.bioqmed.ufrj.br/heparina#:~:text=Originalmente%20a%20heparina%20foi%20obtida,fact%C3%ADvel%20a%20partir%20desse%20tecido.&text=A%20alternativa%20foi%20a%20de,principal%20fonte%20da%20mat%C3%A9ria%20prima. 

EFICÁCIA e SEGURANÇA de LAMIVUDINA /ZIDOVUDINA /EFAVIRENZ Genérico em pacientes com HIV (+) no estudo da fase IV

 

Infecção pelo vírus da imunodeficiência Humano (HIV) e sua consequência, a Síndrome de Imunodeficiência adquirida (AIDS), constitui um problema complexo com implicações epidemiológicas, médicas, éticas, culturais e socioeconômicas que requer uma abordagem abrangente e o uso justificativa para o tratamento antirretroviral. Esse estudo vai gerar informações sobre os resultados clínicos alcançados em pacientes sob as condições usuais do prática médica com medicamentos genéricos, e compará-los com os resultados obtidos com medicamentos inovadores. Tem como objetivo avaliar a eficácia e segurança do esquema Lamivudina / Zidovudina + Efavirenz genérico em pacientes com HIV / AIDS que não receberam terapia tratamento antirretroviral, tratado em um programa especializado de atendimento ambulatorial abrangente.

É um estudo de ensaio clínico prospectivo de fase IV aberto não controlado (estudo de uso de medicamentos), com pacientes de mais de 18 anos com HIV, onde tiveram o acompanhamento clínico e o acompanhamento farmacoterápico foram utilizados como estratégias de avaliação e coleta de dados.

Falaremos mais sobre esse estudo nas próximas postagens, em relação aos resultados que obtiveram, para saber mais veja em:

GUTIERREZ H., Francisco J. et al. Efectividad y Seguridad del esquema genérico Lamivudina/Zidovudina/Efavirenz en Pacientes Vih (+). estudio fase IV y comparación con el mismo esquema de medicamentos innovadores. Vitae. 2013, vol.20, n.1, pp.30-40. ISSN 0121-4004.

Brasil Avança no Desenvolvimento de Vacinas Contra a Covid-19

Recentemente, duas potenciais novas vacinas contra a covid-19 entraram com pedido na Anvisa para realização de testes clínicos, dentre elas a Versamune, que está sendo desenvolvida pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP, em parceria com a startup Farmacore e a estadunidense PDS Biotechnology.

A Versamune utiliza a tecnologia da proteína recombinante ligada a um carreador para induzir a ativação da imunidade. O antígeno viral é uma subunidade da proteína S, a S1, encontrada na membrana do patógeno, ela é responsável pela infecção de células saudáveis do corpo humano. Essa subunidade S1 precisa de um carreador para entrar no corpo humano, ou seja, uma nanopartícula constituída por lipídios que funciona como um envelope ou veículo de transporte para o fragmento do sars-cov-2 chegar no organismo.

Segundo Célio Lopes Silva, pesquisador e coordenador do projeto: "Este composto é injetado no sistema linfático e logo chega às células do sistema imune. Vimos que ele ativa todo o sistema imune: a imunidade inata, aumenta a produção do interferon tipo I, ativa células NK e células dendríticas... E o mais importante: ativa a produção de anticorpos neutralizantes que impedem o vírus de entrar nas células, além de ativar linfócitos T que matam todas as células infectadas pelo SARS-CoV-2".

Até o momento, a vacina Versamune contra a COVID-19 concluiu os ensaios pré-clínicos e, conforme o professor Silva, os resultados preliminares são animadores. De acordo com o cronograma previsto, nas primeiras fases do ensaio clínico o imunizante será aplicado em 360 voluntários, e os pesquisadores estimam concluir as fases 1 e 2 entre três ou quatro meses. Já a fase 3 deverá contar com 20 mil voluntários em diversos estados do Brasil. Assim, a previsão é que todo o estudo clínico seja finalizado entre nove e doze meses, ou seja, caso tudo dê certo, a vacina desenvolvida na USP em Ribeirão Preto pode estar disponível para a população no início de 2022.

O imunizante terá apoio financeiro do Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovações (MCTI), visto que o desenvolvimento de uma vacina nacional é uma estratégia importante, pois torna-se possível combater variantes específicas do vírus que ocorrem no país, é mais barato fabricar a vacina com insumos farmacêuticos ativos, técnicas de produção e tecnologia nacional, e também permite estabelecer uma base tecnológica para ajudar a vencer futuros desafios de novas pandemias que possam impactar significativamente a saúde da população.

Para aprofundar seu conhecimento sobre as vacinas que estão sendo desenvolvidas

no Brasil, acesse os links abaixo:

https://butantan.gov.br/noticias/butanvac-sera-barata-e-e-resultado-do-acumulo-de-experiencias-do-butantan-com-producao-da-coronavac

https://jornal.usp.br/ciencias/ciencias-da-saude/pesquisadores-explicam-como-funcionam-as-duas-vacinas-que-deram-entrada-na-anvisa/

https://pebmed.com.br/governo-federal-anuncia-nova-vacina-brasileira-contra-a-covid-19-a-versamune/

 

O Código de Ética: Uma breve análise a partir da Declação de Helsinque

 A Declação de Helsinque é mundialmente conhecida, e um marco histórico para a criação de uma Comissão de Ética em pesquisa, para assegurar a integridade e segurança do voluntário em pesquisas científicas, no desenvolvimento de novas substâncias farmacológicas.

A baixo, segue anexo infográfico com algumas informações mais relevantes no estudo desse código.

Para maiores informações sobre o assunto, as referências utilizadas para esta publicação foram:

ALVES, F.V.G. Modelo de Negócios para Unidade de Pesquisa Clínica em Estudos de Fase I em Oncologia no INCA. Rio de Janeiro. 2013.

BARBOZA, M.F.S. Manual Básico para realização de Ensaios Clínicos conduzidos por um “Investigador Patrocinador”: Abordagem dos Procedimentos por Gestão de Processos. Rio de Janeiro. 2015.

Pesquisa Clínica. / Conselho Regional de Farmácia do Estado de São Paulo. – São Paulo: Conselho Regional de Farmácia do Estado de São Paulo, 2012.